Projet SYNAPARK : Evaluation de l’implication de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans le contrôle de l’alpha-synucléïne in vitro, in vivo et dans le sang de patients atteints de la Maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie liée à l’âge très invalidante puisqu’elle se caractérise par des problèmes moteurs, tels que des tremblements, des rigidités musculaires et des difficultés de mouvement, qui altèrent sérieusement la qualité de vie des personnes affectées.
Actuellement, les traitements disponibles pour soulager les symptômes de la maladie de Parkinson sont peu efficaces et n’offrent pas de solution définitive. En raison des causes encore mal comprises de la maladie, il est également difficile d’établir un diagnostic précoce et précis.
La recherche fondamentale sur la maladie de Parkinson s’intéresse à quelques protéines dont la parkine (PK), l’alpha-synucléine (asyn) et la glucocérébrosidase (GBA1). Ces protéines jouent un rôle central dans l’apparition et la progression de la maladie :
• La parkine est une enzyme qui aide à éliminer les protéines présentes en excès, toxiques pour les cellules. En plus de cette fonction, nous avons découvert que la parkine joue également un rôle de régulateur de gènes, ce qui en fait aussi un facteur de transcription (FT). Cela signifie qu'elle contrôle l'expression de certains gènes dans les cellules.
• L'alpha-synucléine est une autre protéine dont l'accumulation anormale dans le cerveau est liée à la dégradation des cellules nerveuses, un processus central dans l’évolution de la maladie de Parkinson.
• La glucocérébrosidase est une protéine qui joue un rôle essentiel dans la dégradation des graisses (lipides) à l’intérieur des cellules. Lorsqu’elle ne fonctionne pas correctement, les lipides non dégradés s’accumulent causant un dysfonctionnement cellulaire. Ce dysfonctionnement peut accélérer l’apparition et l’aggravation de la maladie.
Nous avons étudié comment la parkine régule l'alpha-synucléine et la GBA1 dans des modèles cellulaires et animaux, reproduisant les lésions cérébrales observées chez les patients atteints de Parkinson, afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Les objectifs de ce projet étaient de :
• Caractériser le rôle de la parkine dans la régulation du gène de l'alpha-synucléine et de glucocérébrosidase tant dans des cellules cultivées en laboratoire que dans des modèles animaux reproduisant les lésions cérébrales de la maladie de Parkinson.
• Expliquer la fonction de la parkine dans la régulation de l’autophagie, un processus cellulaire qui permet d’éliminer les composants cellulaires endommagés ou inutiles. Nous nous sommes intéressés ici à la dégradation des protéines, assistée par des protéines spécifiques appelées chaperonnes.
• Identifier de nouvelles cibles géniques de la parkine dans les cellules sanguines, afin de développer des méthodes de diagnostic basées sur des biomarqueurs détectables dans le sang.
Ce projet a permis de mieux connaître les liens moléculaires entre la parkine et l'alpha-synucléine et donc, une compréhension des mécanismes contrôlant ses niveaux. Ainsi, ce projet a permis de mieux cerner la régulation de deux gènes clés impliqués dans les formes génétiques et épisodiques de la maladie de Parkinson. À moyen terme, ce projet permettra d’identifier de nouveaux biomarqueurs périphériques permettant de suivre l’établissement et la progression de la pathologie grâce à l’étude de la régulation des cibles de la parkine à partir du sang des patients.
Envie d'en savoir plus ? Découvrez tous les détails du projet ANR !
Découvrez le portrait de Cristine Alves Da Costa à l'origine du projet SYNAPARK !
The conversation
Article à venir !