Projet MacP53 : une protéine entre obésité, inflammation et diabète de type 2
L'obésité est un facteur clé de développement de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2. La résistance à l'insuline survient lorsque les cellules, comme celles des muscles et du foie, ne répondent plus efficacement à l'insuline, l'hormone qui permet normalement au sucre (glucose) d'entrer dans les cellules pour fournir de l'énergie. Cela entraîne une accumulation de sucre dans le sang.
L'obésité, caractérisée par un excès de graisses corporelles, dérègle le système immunitaire en déclenchant une inflammation chronique. Cette inflammation active des macrophages dans le tissu graisseux, qui libèrent des substances inflammatoires comme les cytokines. Ces substances perturbent le fonctionnement des cellules sensibles à l'insuline, en interférant avec leur capacité à répondre correctement à l'insuline, contribuant ainsi à l'apparition de la résistance à l'insuline et favorisant le développement du diabète de type 2.
Le projet MacP53 étudie spécifiquement le rôle des macrophages du tissu adipeux dans ce processus inflammatoire et leur interaction avec l'insuline. En particulier, il se concentre sur la protéine p53, une molécule clé impliquée dans la gestion du stress cellulaire. La protéine p53 est souvent présente en excès dans les macrophages du tissu graisseux des souris obèses, ce qui pourrait perturber la fonction normale de ce tissu et aggraver l’inflammation. L'équipe de scientifique cherche à comprendre si la suppression de p53 dans les macrophages pourrait réduire l'inflammation et protéger contre l'obésité et la résistance à l'insuline. Plus précisément, l'équipe investiguent si l'inhibition de p53 chez des souris obèses adultes améliore leur sensibilité à l'insuline et pourrait constituer une voie thérapeutique pour lutter contre le diabète de type 2.
En parallèle, ils analysent en détail les gènes régulés par la protéine p53 dans les macrophages du tissu graisseux. La protéine p53 est un régulateur de l'expression génique, ce qui signifie qu'elle peut activer ou inhiber certains gènes en réponse à des signaux de stress ou d'inflammation. Dans le contexte de l'obésité, p53 pourrait affecter l'expression de gènes impliqués dans l'inflammation, le métabolisme des lipides, et la réponse immunitaire. Par exemple, p53 peut activer des gènes responsables de la production de cytokines pro-inflammatoires, comme le TNF-α ou l'IL-6, qui jouent un rôle majeur dans la résistance à l'insuline.
Pour mieux comprendre ces mécanismes, des techniques comme le ChIP-seq (Chromatin Immunoprecipitation Sequencing) et le GRO-seq (Global Run-on Sequencing) sont utilisées.
Le ChIP-seq permet de cartographier précisément où la protéine p53 se fixe sur l'ADN dans les macrophages, nous donnant ainsi une idée des gènes qu'elle active ou réprime, et comment elle influence leur expression. Cette technique nous aide à localiser les régions de l'ADN où p53 intervient pour contrôler l'expression des gènes.
Le GRO-seq, quant à lui, est une méthode qui nous permet d'étudier l’activité des gènes en temps réel. Elle fonctionne en mesurant la quantité de transcription (l'expression des gènes) dans les cellules, à un moment donné, en capturant les ARN nouvellement synthétisés. En utilisant le GRO-seq, nous pouvons observer directement quels gènes sont activés ou réprimés par p53 dans les macrophages, et comment cette activation ou répression influence l'inflammation et la résistance à l'insuline.
Grâce à ces deux méthodes complémentaires, l'équipe de recherche a identifié les cibles spécifiques de p53 et pour mieux comprendre son rôle dans l’inflammation du tissu graisseux, la résistance à l'insuline et, plus largement, dans le développement du diabète de type 2.
Ce projet pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les troubles métaboliques liés à l'obésité.
Découvrez le portrait de Jennifer Jager à l'origine du projet MacP53 !