Comment les mitochondries s'adapte à l'environnement extérieur sans sortir de la cellule ?
Projet EndoMitR : Comment les mitochondries s'adapte à l'environnement extérieur sans sortir de la cellule ?
Les mitochondries sont les fournisseurs d'énergie des cellules eucaryotes. Celles-ci doivent adapter leurs fonctions à l'environnement pour conserver un certain équilibre appelé homéostasie mitochondriale. Cependant, les mécanismes impliqués sont partiellement connus.
Un concept a récemment émergé selon lequel les régulateurs de l'endocytose sont impliqués dans l'homéostasie mitochondriale. L’endocytose est le mécanisme de transport de molécules ou de particules extérieures, en repliant sa membrane pour former une petite poche. Cette poche se détache, entre dans la cellule, puis fusionne avec des compartiments internes appelés endosomes. Ainsi l’endocytose est un processus clé d’information de la cellule sur son environnement extérieur.
La façon dont les mitochondries adaptent leurs fonctions aux changements environnementaux reste peu comprise. Caractériser les mécanismes impliqués dans une telle adaptation est donc un enjeu prometteur pour mieux caractériser les processus fondateurs de l'homéostasie à l’échelle de la cellule et combler ce manque de connaissances.
L’hypothèse du projet est que des régulateurs de ce transport sont impliqués dans cette homéostasie mitochondriale. Parmi ces régulateurs, la protéine GTPase Rab4b est un candidat pour cette fonction. Les objectifs sont de caractériser les défauts mitochondriaux dans les cellules déficientes en Rab4b ainsi que d’identifier les processus dépendants de Rab4b qui contrôlent les mitochondries dans les lymphocytes T.
Pour cela, différentes techniques ont été utilisées : diverses sondes fluorescentes en cytométrie spectrale en flux pour évaluer les fonctions mitochondriales, RNAseq pour identifier les gènes dépendants de Rab4b, ainsi que la microscopie à fluorescence et électronique pour caractériser les localisations et différences dans les endosomes et les mitochondries. L'équipe de recherche a utilisé des souris sans Rab4b dans les lymphocytes T uniquement pour comprendre le rôle de celui-ci. De plus, chez certaines souris, une étiquette moléculaire a été ajoutée à Rab4b afin d'étudier par microscopie super résolution et électronique, la localisation de Rab4b sur les endosomes et les mitochondries.
Grâce à cela, il a été possible de constater que l'absence de Rab4b a un impact sur la respiration mitochondriale. Il a été montré que les endosomes transfèrent du matériel vers les mitochondries par un petit tunnel. Ce transfert dépend de Rab4b et est essentiel pour que la mitochondrie remplisse correctement son rôle de fournisseur d’énergie.
L'originalité dans le domaine est d'étudier une cellule primaire dans des contextes physiologiques alors que le plus souvent, les études utilisent des lignées cellulaires cancéreuses de laboratoire qui ont un métabolisme anormal. Nous obtiendrons ainsi des résultats sans facteurs de confusion liés à des processus non physiologiques.
Les cellules primaires étudiées étant des lymphocytes T, ces travaux pourraient avoir un impact dans les domaines de l'immunologie et/ou de l'immunométabolisme. Les modèles de souris développés dans ce projet peuvent être un outil pour des études dans d'autres domaines. En particulier, en neurosciences car Rab4b est fortement exprimé dans le cerveau. De plus, le modèle exprimant de manière endogène Rab4b avec son étiquette offrira de nombreuses opportunités pour répondre à des questions supplémentaires en biologie cellulaire et en pathologies.
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