Projet AirMN : Anticorps et maladie rénale rare
La glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) est une maladie rénale auto-immune rare, mais représente l'une des principales causes de syndrome néphrotique chez l'adulte. Ce dernier se manifeste par une perte importante de protéines dans les urines (protéinurie), souvent accompagnée d’œdèmes et d’un risque accru de complications cardiovasculaires. Environ 1300 nouveaux cas sont recensés chaque année en France et 10 000 en Europe. L'évolution de la maladie varie selon les patients, certains progressant vers une insuffisance rénale terminale en 5 à 10 ans, nécessitant alors une dialyse ou une greffe rénale. Il est donc crucial de développer de meilleurs outils de diagnostic et de pronostic pour repérer précocement les formes sévères.
La GEM est caractérisée par la présence de complexes immuns (association d’anticorps et d’antigènes) à la surface de cellules spécifiques du rein appelées podocytes, ce qui provoque une altération de la barrière filtrante et une fuite de protéines dans l'urine.
Ces dernières années, des découvertes majeures ont été réalisées : deux autoantigènes principaux impliqués dans la GEM ont été identifiés, à savoir PLA2R1 et THSD7A. Ces protéines, exprimées par les podocytes, sont la cible d’autoanticorps (anticorps dirigés contre des protéines du corps lui-même) chez environ 70 % des patients pour PLA2R1, et 3 % pour THSD7A. Ces découvertes ont permis le développement de tests de diagnostic désormais disponibles à l’échelle mondiale, utilisés en milieu hospitalier pour détecter les autoanticorps anti-PLA2R1 et anti-THSD7A.
Il a été aussi montré que les patients présentent une grande diversité d’autoanticorps, chacun ciblant différents épitopes (zones spécifiques d’un antigène). Cette diversité semble liée à l’évolution de la maladie et à la réponse aux traitements, un phénomène désigné sous le nom d’étalement épitopique — un mécanisme au cours duquel la réponse immunitaire s’élargit progressivement à d'autres parties de l'antigène initial ou à d'autres antigènes.
Le projet AirMN vise à explorer la dynamique de cette réponse auto-immune en remontant "à l’envers" depuis la phase active de la maladie jusqu’aux événements précoces pouvant déclencher la perte de tolérance immunitaire (capacité du système immunitaire à ne pas attaquer les composants normaux de l’organisme). L’objectif est de comprendre comment et pourquoi l’organisme commence à produire des anticorps contre ses propres protéines rénales.
Le consortium rassemble quatre partenaires français situés à Sophia Antipolis, Marseille et Paris ; regroupant des expertises en biochimie, immunologie et recherche clinique. Ainsi qu’un accès rapide à des cohortes de patients dans les phases précoces de la maladie. De même, l’expertise dans la production d'antigènes et d'anticorps recombinants à haut débit et en biologie structurale, est particulièrement utile pour visualiser les interactions moléculaires à très haute résolution.
Le projet est structuré en deux volets principaux.
- Le premier étudie la GEM active. Les autoanticorps présents pendant la phase symptomatique ont été analysés et les épitopes ciblés sur PLA2R1 et THSD7A ont été identifiés par criblage de bibliothèques de mutants et l’analyse des cellules B à l’échelle individuelle (les cellules B produisent les anticorps).
- Le second volet étudie la phase asymptomatique en s’intéressant aux sérums prélevés avant le diagnostic, pour identifier les signaux immunologiques précoces. Ainsi des modifications post-traductionnelles (PTMs) des antigènes — c’est-à-dire des modifications chimiques sur les protéines après leur production — ont été testées et pourraient être à l’origine de la rupture de tolérance et du déclenchement de la réponse auto-immune.
À terme, le projet devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques à l’origine de la GEM, notamment sur les aspects liés à l’initiation, la maturation de la réponse auto-immune, la nature des autoanticorps et les modifications des antigènes. Ces connaissances pourraient être transposées à d’autres maladies auto-immunes, et ouvrir la voie à de nouveaux outils de diagnostic, ainsi qu’à des thérapies innovantes ciblant les épitopes identifiés.
Découvrez le portrait de Gérard Lambeau à l'origine du projet AirMN !