Les mécanismes derrière les troubles anxieux

Le cerveau a développé des mécanismes de défense pour réguler l'anxiété. Cependant, l'exposition au stress et à d’autres facteurs de risque modifient l'activité des circuits neuronaux, ce qui augmente l’anxiété. L'amygdale et le noyau de la strie terminale sont deux régions du cerveau largement étudié pour leur rôle dans la détection du danger et le déclenchement des réponses anxieuses telles que l'évitement, la vigilance et le freezing (réaction de paralysie temporaire) . Des études cliniques utilisant des techniques d'imagerie cérébrale ont montré que ces régions sont hyperactives chez les patients souffrant de troubles anxieux. Cette hyperactivité dans ces régions peut conduire à une anxiété pathologique par des mécanismes qui restent encore mal compris.

L'aire tegmentale ventrale (ATV) est une autre région du cerveau, connue pour abriter des neurones producteurs de dopamine, un neurotransmetteur essentiel dans les mécanismes de récompense et de motivation. Cependant, notre équipe a récemment démontré qu'il existe également d'autres types de neurones dans l'aire tegmentale ventrale (ATV), qui produisent des neurotransmetteurs différents de la dopamine, tels que le GABA et le glutamate. Ces neurotransmetteurs jouent un rôle dans la détection du danger, ce qui fait de l'aire tegmentale ventrale un candidat important pour comprendre les troubles anxieux. Nous avons donc décidé d'étudier les connexions de l'aire tegmentale ventrale à l'amygdale et au noyau de la strie terminale, qui restent encore méconnues.

Pour les études anatomiques, nous avons utilisé des méthodes de marquage pour remplir les neurones de l’ aire tegmentale ventrale avec un marqueur fluorescent. Cela nous permet de suivre les connexions neuronales dans le cerveau et de quantifier leur arrivée dans d'autres régions comme l'amygdale et le noyau de la strie terminale. Les neurones communiquent entre eux en libérant des neurotransmetteurs. Un neurone libère une substance chimique (neurotransmetteur) qui va activer un autre neurone en se fixant à ses récepteurs.

Nous utilisons également une technique appelée optogénétique pour contrôler l'activité des neurones et donc la libération de neurotransmetteurs. Cet outil de pointe implique l'insertion d'une protéine sensible à la lumière dans les neurones ciblés. Nous pouvons ensuite utiliser une fibre optique pour envoyer des impulsions lumineuses, ce qui active sélectivement les neurones souhaités avec une précision de l'ordre de la milliseconde.

En utilisant cette technique avec des enregistrements de l'activité électrique des neurones, nous avons montré que l'aire tegmentale ventrale possède des synapses fonctionnelles et qu'elle peut activer efficacement les neurones de l'amygdale.

Pour évaluer comment ce nouveau circuit pourrait être impliqué dans l'anxiété pathologique, nous avons utilisé un modèle de stress social chez la souris. En bref, dans ce modèle, les souris sont exposées à d'autres souris plus agressives, ce qui fait des interactions sociales une expérience négative. Lorsque nous avons testé nos souris vaincues dans des labyrinthes simples, elles ont montré des niveaux accrus d'évitement et d'évaluation du risque, signes distinctifs d'une anxiété accrue. 

Nous avons découvert que la communication synaptique entre l'aire tegmentale ventrale et l'amygdale est renforcée par la libération de glutamate et par une augmentation des récepteurs appelés AMPA, en particulier ceux contenant une sous-unité nommée GluA1. Bien que ces récepteurs soient connus pour leur rôle dans la peur, c'est la première fois que nous les associons à un mécanisme d'anxiété pathologique

Pour approfondir nos recherches, nous avons développé un outil capable de bloquer l'action de ces sous-unités GluA1 dans les neurones de l'amygdale qui reçoivent des signaux de l’aire tegmentale ventrale. Cet outil, que nous avons appelé GluA1ct, nous a permis de montrer que nous pouvions réduire l'augmentation de l'anxiété provoquée par l'exposition au stress social.

Les recherches sur l’amygdale et les circuits neuronaux ouvrent des perspectives prometteuses pour traiter les troubles anxieux de manière plus efficace. En comprenant mieux les mécanismes de l’anxiété, il sera possible de développer des traitements plus ciblés, adaptés aux besoins spécifiques des personnes souffrant d’anxiété excessive.

Découvrez le portrait de Sébastian Fernandez à l'origine du projet MAC !

Découvrez l'article parut dans les actualités du CNRS !